陈美琪在十六岁那一年,TVB正在招收电视艺员,她报名了并顺利录取。她1972年从无线电视艺员训练班毕业后加入无线,在那里演过《绝代双骄》、《刑事侦缉档案》、《鉴证实录》。1978年从训练班毕业,正式开始了她的演艺生涯。1978年,陈美琪出演了第一部TVB116集长篇电视剧《强人》,协同周润发而扮演香惠芝的角色。1988年在《绝代双骄》饰冷傲的移花宫主,白衣飘飘的形象让人难忘,与梁朝伟、吴岱融合作。1989年陈美琪演绎了《连城诀》的凌霜华和1994年《方世玉与乾隆皇》的苗翠花。1990年,陈美琪参演TVB电视剧《奇幻人世间》饰演白素素,这个故事并非《白蛇传》,没有水浸金山及士林祭塔,但有人、蛇精及妖精的多角恋爱,在剧中,素素颠覆了温柔多情的形象,变为占有欲强,为达到目的不择手段的坏女人,悲情的角色、矛盾的人物心理让陈美琪的表演有很大的发挥空间。1990年12月在翡翠台首播童年。同年出演TVB 单元剧《帝女情未了》饰周世显。1992年因出演《新白娘子传奇》而让内地观众开始对她认识,成为90年代在内地走红的香港女明星之一。1994-1998年拍摄1-3部《刑事侦缉档案》饰高敏,1-2部《鉴证实录》饰聂宝意。1996年拍摄《900重案追凶》,是继小青之后看的第二个鲜明、迥异的角色。陈美琪在1998-2007年间基本处于隐退年限。陈美琪拍完连续剧《抉择》之后便结婚。婚后陈美琪淡出演艺界,同时报读研修东亚大学的专业课程,1987年时获得工商管理硕士学位。